La progesterona es una hormona esteroide endógena que es esencial para la continuación de un embarazo intrauterino saludable. El cuerpo lúteo, formado después de la ovulación, produce progesterona y lo hará hasta aproximadamente la décima semana de embarazo. La progesterona es responsable de prevenir las contracciones uterinas y mantener niveles adecuados que apoya la implantación al principio del embarazo. Los niveles inadecuados o la abstinencia de la hormona frecuentemente resultan en abortos espontáneos. Más de la mitad de los abortos espontáneos se deben a errores cromosómicos y se consideran aneuploides, es decir, tener cromosomas adicionales o faltantes, un proceso que se cree que ocurre al azar. En mujeres con antecedentes de abortos espontáneos múltiples, se cree que una de las causas son los defectos de la fase lútea con niveles bajos de progesterona.
Un metanálisis [1] publicado en 2020 en el American Journal of Obstetrics and Gynecology por Coomarasamy et al evaluó los resultados de dos ensayos fundamentales, los ensayos PROMISE y PRISM. Ambos ensayos demostraron asociaciones positivas entre las tasas de nacidos vivos y el uso de progesterona vaginal micronizada [1]. El uso de suplementos de progesterona en el primer trimestre y su posible correlación con la prevención del aborto espontáneo se ha investigado y debatido en muchos estudios. El propósito del estudio de 2020 realizado por Coomarasamy et al fue revisar los resultados de ambos ensayos con inferencia científica completa para proporcionar una base sólida para las recomendaciones para la práctica clínica.
Metodología
El estudio tuvo como objetivo analizar críticamente los datos de los ensayos PROMISE y PRISM. El ensayo PROMISE fue un estudio multinacional aleatorizado, doble ciego, que inscribió a mujeres con antecedentes de tres o más abortos espontáneos inexplicables. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir 400 mg de progesterona micronizada dos veces al día o cápsulas vaginales de placebo a partir de una prueba de embarazo positiva hasta las doce semanas de gestación. La tasa de nacidos vivos en el grupo de progesterona fue del 66 % y en el grupo de placebo fue del 63 %, lo que da un riesgo relativo de 1,04 con un intervalo de confianza (IC) del 95 % de 0,94 a 1,15 (valor de p = 0,45) [2].
El ensayo PRISM fue un estudio aleatorizado, doble ciego, que evaluó el papel de la progesterona en mujeres con sangrado vaginal en el primer trimestre. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir 400 mg de progesterona dos veces al día o un placebo equivalente a partir de la presentación del sangrado hasta las 16 semanas de gestación, con un resultado primario de nacido vivo después de al menos 34 semanas de gestación. Los resultados mostraron que el grupo de progesterona tuvo una incidencia del 75 % de nacidos vivos frente al 72 % de incidencia de nacidos vivos en el grupo de placebo, con un riesgo relativo de 1,03, un IC del 95 % de 1,00 a 1,07 y un valor de p de 0,08 [3].
El estudio señala que es importante no solo la inferencia estadística de estos ensayos, sino también la inferencia científica , ya que incluye toda la evidencia adicional, incluida la justificación biológica, el gradiente y otras variables. Coomarasamy et al (2020) buscaron analizar más a fondo ambos ensayos dividiendo primero las poblaciones de estudio en subgrupos según la cantidad de abortos espontáneos anteriores. En el ensayo PROMISE, se identificaron 2 subgrupos: mujeres que tuvieron 3 abortos espontáneos y mujeres con 4 o más abortos espontáneos.
Se crearon subgrupos similares a partir del ensayo PRISM. El primer subgrupo incluyó mujeres del ensayo sin antecedentes de aborto espontáneo. El segundo subgrupo estaba formado por mujeres con 1 o 2 abortos espontáneos previos, y el tercero incluía mujeres con antecedentes de 3 o más abortos espontáneos.
Resultados
Un total de 826 y 4038 mujeres completaron los ensayos PROMISE y PRISM, respectivamente. Como el estudio dividió a las mujeres en subgrupos para un análisis más detallado, los hallazgos de los subgrupos de PROMISE sugieren una tendencia a un mayor beneficio con la progesterona con un mayor número de abortos espontáneos previos. Coomarasamy et al (2020) reconoce los pequeños tamaños de muestra en los subgrupos, pero responde que los hallazgos generaron una hipótesis de que existía un efecto de subgrupo con un gradiente biológico en relación con un número creciente de abortos espontáneos anteriores [1].
Los subgrupos PRISM proporcionan más evidencia de un mayor beneficio para los subgrupos de mujeres con abortos espontáneos anteriores. Las tasas de nacidos vivos para las mujeres en un subgrupo dieron como resultado un 72 % (98/137) con progesterona frente a un 57 % (85/148) con placebo con un valor de p de 0,004, riesgo relativo de 1,28 y un IC del 95 % de 1,08- 1.51.
Discusión
El propósito de subagrupar los datos de estos dos ensayos decisivos fue identificar aún más si existe una relación entre el número de abortos espontáneos previos y el efecto de la progesterona. El estudio aborda el hecho de que los análisis de subgrupos pueden conducir a un poder estadístico insuficiente. Sin embargo, este estudio creó pautas sólidas para evaluar la credibilidad, incluida la característica, en este caso, la cantidad previa de abortos espontáneos, medida al inicio. Otros criterios importantes incluyen la interacción constante entre los estudios, que se mantuvo como cierta con una asociación positiva de mayor beneficio de la progesterona y el número de abortos espontáneos previos.
También hay evidencia indirecta que respalda un mejor resultado con progesterona en aquellas pacientes con un número creciente de abortos espontáneos previos. La justificación biológica también fue un pilar importante de este estudio. Se sabe que los abortos espontáneos euploides son más comunes a medida que aumenta el número de abortos espontáneos previos [1]. Se supone que los defectos de la fase lútea son una de las causas de los abortos espontáneos euploides y también es probable que se presenten con sangrado vaginal, un criterio en el ensayo PRISM original. Es importante señalar que los subgrupos que produjeron el valor p más fuerte en los subgrupos PROMISE y PRISM fueron aquellas mujeres con antecedentes de múltiples abortos espontáneos previos.
En última instancia, este es un estudio importante que fortalece la asociación entre la suplementación con progesterona y la prevención del aborto espontáneo, específicamente en aquellas con antecedentes de abortos espontáneos múltiples. Cuando las mujeres están tratando de concebir, asumiendo que no hay condiciones médicas subyacentes, registrar un historial ginecológico completo resulta importante y relevante para futuras opciones de tratamiento. Los estudios futuros que investiguen los gráficos de ciclos y la suplementación con progesterona brindarán más información para ayudar a las mujeres a lograr sus objetivos de fertilidad.
Referencias
[1] Coomarasamy A, Devall AJ, Brosens JJ, et al. Progesterona vaginal micronizada para prevenir el aborto espontáneo: una evaluación crítica de la evidencia aleatoria. Soy J Obstet Gynecol . 2020;223(2):167-176. doi:10.1016/j.ajog.2019.12.006.
[2] Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, et al. PROMISE: terapia de progesterona en el primer trimestre en mujeres con antecedentes de abortos espontáneos recurrentes inexplicables: un ensayo multicéntrico internacional aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y una evaluación económica. Evaluación de Tecnologías de la Salud . 2016;20(41):1-92 . doi: 10.3310/hta20410. PMID: 27225013; IDPM: PMC4904188.
[3] Coomarasamy A, Harb HM, Devall AJ, Cheed V, Roberts ET, Goranitis I, et al. Progesterona para prevenir el aborto espontáneo en mujeres con sangrado temprano en el embarazo: el ECA PRISM. Evaluación de Tecnologías de la Salud . 2020;24(33):1-70. doi: 10.3310/hta24330. PMID: 32609084; IDPM: PMC7355406.