Se sabe que el estrés está asociado con resultados adversos para la salud. La pandemia de COVID-19 y sus bloqueos asociados son ejemplos de factores estresantes crónicos. Las medidas de confinamiento causaron inadvertidamente una angustia psicológica significativa y se convirtieron en una poderosa fuente de ansiedad/estrés, trastornos del sueño, cambios nutricionales y aumento de peso. Se sabe que el estrés afecta específicamente la salud de las mujeres, a través de la disfunción del eje hipotálamo-pituitario-gonadal (HPG) y la disfunción ovulatoria resultante. Tal disfunción puede manifestarse en irregularidades menstruales y/o infertilidad debido al hipogonadismo hipotalámico. Aquí, revisamos los mediadores fisiológicos clave del estrés y la disfunción ovulatoria asociada. El sistema kisspeptinérgico está compuesto por conjuntos de neuronas ubicadas en el hipotálamo, la región periventricular rostral del tercer ventrículo (RP3V) y el núcleo arqueado (ARC). Este sistema vincula la nutrición, las señales reproductivas y el estrés. Desempeña un papel clave en la función del eje HPG. Durante el estrés crónico, el sistema kisspeptinérgico afecta el eje HPG, la pulsatilidad de GnRH y, por lo tanto, la ovulación. Se cree que la leptina, la insulina y la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) son moduladores clave adicionales en las respuestas conductuales al estrés crónico y pueden contribuir a la disfunción ovulatoria relacionada con el estrés. Esta minirevisión también resume y evalúa la evidencia disponible sobre el impacto negativo del estrés crónico como resultado de los confinamientos por la pandemia de COVID-19. Propone mecanismos fisiológicos para explicar los efectos observados en la salud reproductiva y el bienestar de las mujeres.
Introducción
La ovulación es el resultado de la acción coordinada de los sistemas endocrino, paracrino y autocrino. Cualquier interrupción en la interacción delicadamente coordinada entre los componentes del eje hipotálamo-pituitario-ovárico puede conducir a una disfunción ovulatoria ( 1 ). Las irregularidades persistentes en el ciclo ovulatorio pueden estar asociadas al estrés, así como a trastornos endocrinos, ginecológicos, autoinmunitarios, nutricionales, genéticos e yatrogénicos ( 2 ). A pesar de que las reglas regulares generalmente se consideran un indicador de la ovulación, de hecho, pueden estar asociadas con la anovulación ( 3 ). Por lo tanto, monitorear la ovulación regular, no solo la menstruación regular, es clave al analizar la salud de las mujeres.
El estrés tiene muchos efectos adversos para la salud ( 4 ). Desafortunadamente, la relativa falta de marcadores objetivos para el estrés crónico significa que identificar a las personas que sufren estrés crónico es un gran desafío clínico. En las mujeres, los marcadores fenotípicos de estrés crónico incluyen irregularidades menstruales, amenorrea y/o infertilidad debido al hipogonadismo hipotalámico ( 5 ). Estudios previos sobre la relación entre el estrés y el ciclo menstrual han arrojado resultados contradictorios. Algunos han encontrado que el estrés está asociado con ciclos más largos, otros con ciclos más cortos y otros no han encontrado asociación entre el estrés y la duración del ciclo ( 6). Es interesante notar que los cambios del ciclo menstrual que se observan con el estrés son a veces similares a los que experimentan las mujeres en la perimenopausia.
La pandemia de COVID-19 y sus confinamientos han causado angustia psicológica, lo que ha provocado que las poblaciones vivan en condiciones de estrés crónico ( 7 – 13 ). Los confinamientos se han caracterizado por el desarrollo de estilos de vida negativos y sus consecuentes cambios metabólicos ( 7 ). Durante la pandemia de COVID-19, se ha descubierto que las mujeres tienen una mayor incidencia de trastornos de ansiedad y depresión ( 14). Esta mini-revisión describe cómo el sistema kisspeptinérgico integra la respuesta de las mujeres al estrés a través de su impacto en el equilibrio energético y la reproducción. Comprender dicha integración revela cómo el estrés asociado con la pandemia de COVID-19 puede afectar los ciclos ovulatorios de las mujeres. Esta revisión evalúa la evidencia clínica sobre este tema hasta el momento y sugiere áreas para futuras investigaciones.
Estrés y disfunción ovulatoria
La disfunción ovulatoria es un grupo de trastornos con presentaciones clínicas variables que ocasionalmente tienen efectos adversos graves a largo plazo. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), los trastornos de la ovulación son la principal causa de infertilidad ( 82 ). Estos trastornos se dividen en tres categorías: Los trastornos de la ovulación del Grupo I abarcan la insuficiencia hipotalámica. Los trastornos del grupo II involucran disfunción del eje HPO y el grupo III constituye insuficiencia ovárica ( 15 ).
Los trastornos ovulatorios del grupo I incluyen amenorrea hipotalámica funcional (AHF) ( 15-17 ) . La AHF es reconocida como un indicador centinela del estrés crónico ( 4 ). La AHF también puede desencadenarse por el ejercicio excesivo o la pérdida de peso ( 16 ). En la AHF, la vía común final es la activación del eje límbico-hipotalámico-pituitario-suprarrenal ( 18 ) que luego reduce el impulso central de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) ( 19 , 20). El estrés y los cambios hormonales resultantes podrían desencadenar desnutrición o sobrenutrición, según la disponibilidad de combustible, las actitudes hacia los alimentos y los comportamientos dietéticos, como atracones, purgas, comer en exceso o restringir. La reversión de la amenorrea hipotalámica funcional incluye la restauración de la función ovárica ovulatoria y la fertilidad ( 5 ).
La disfunción del eje HPO (Grupo II) constituye el 85% de los trastornos de la ovulación ( 15 ). El estrés puede desencadenar dicha disfunción ( 4 ). Se ha informado que el estrés prolongado o crónico en mujeres puede bloquear, inhibir o retrasar el aumento preovulatorio de LH y, por lo tanto, interrumpir el ciclo estral o menstrual ( 21 ). El sistema endocrino, incluido más específicamente el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA), y el sistema inmunitario contribuyen al desarrollo de estos trastornos ( 22 - 26 ).
Fisiología del estrés
El estrés activa principalmente dos sistemas: el sistema nervioso simpático (SNS) y el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA). La activación del SNS provoca la liberación de Epinefrina y Norepinefrina. La activación del eje HPA desencadena una cascada hormonal en la que el hipotálamo libera hormona liberadora de corticotropina (CRH), la hipófisis anterior libera hormona liberadora de corticotropina (ACTH) y, finalmente, la glándula suprarrenal libera glucocorticoides. Esto resulta en un aumento en el nivel de cortisol ( 27). El cortisol se libera para aumentar los niveles de glucosa, que son necesarios para responder adecuadamente a situaciones estresantes. Para lograr estos niveles de glucosa circulante, el cortisol promueve la gluconeogénesis en el hígado, la movilización de aminoácidos de los músculos y el aumento de la lipólisis en los adipocitos ( 28 ). Existe una fuerte interrelación entre la activación del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal y la homeostasis energética. El estrés y los glucocorticoides actúan para controlar tanto la ingesta de alimentos como el gasto energético.
Ingesta de alimentos y señales metabólicas
En condiciones nutricionales adecuadas, la presencia de señales metabólicas como la insulina y la leptina activará neuronas anorexigénicas, como las neuronas POMC (pro-opiomelanocortina) que liberan α-MSH (hormona estimulante de melanocitos alfa), provocando saciedad. Por otro lado, la insulina y la leptina inhibirán las neuronas orexigénicas, que liberan NPY (neuropéptido Y) y AgRP (péptido relacionado con Agouti), provocando el hambre ( 29 ). En individuos con sobrepeso y obesidad, los niveles elevados de leptina e insulina provocan un estado de resistencia a ambas hormonas, las cuales, a través de mecanismos de retroalimentación positiva, aumentan aún más sus niveles ( 30). La resistencia a la leptina y la insulina da como resultado una señalización de retroalimentación aberrante, lo que hace que las neuronas orexigénicas liberen NPY y AgRP. Esto significa que el individuo siente hambre, y el cerebro piensa que necesita más nutrición, a pesar de tener un almacenamiento de energía excesivo. Estos péptidos se liberan en el núcleo arqueado del hipotálamo, donde también se detectan las señales reproductivas ( 31 ). El vínculo entre la nutrición y las señales reproductivas es el sistema kisspeptinérgico.
El sistema kisspeptinérgico
El sistema kisspeptinérgico consta de dos poblaciones de neuronas en el hipotálamo; la región periventricular rostral del tercer ventrículo (RP3V) (también conocida como área preóptica); y el núcleo arqueado (ARC) (también conocido como núcleo infundibular). Ambos grupos neuronales producen el neuropéptido kisspeptina, que desempeña un papel fundamental en la función del eje hipotálamo-pituitario-gonadal (HPG) ( 32 ). Desde estas dos áreas, las neuronas kisspeptinérgicas liberan kisspeptina a las neuronas GnRH, que tienen receptores de kisspeptina (Kiss1R). Esto estimula a las neuronas GnRH a liberar GnRH ( 33 ) ( Figura 1 ).

Figura 1 . Un aumento en los niveles de FSH conduce al reclutamiento y desarrollo de folículos ováricos. Los folículos seleccionados producen niveles crecientes de estradiol. El estradiol y la inhibina ejercen una retroalimentación negativa sobre el eje HPG, disminuyendo así los niveles de FSH. El estradiol también provoca una retroalimentación negativa sobre el Kiss ARCneuronas Las neuronas kisspeptina-neuroquinina B-dynorfina (KNDy) presentes en el núcleo arqueado del hipotálamo (ARC), coexpresan neuroquinina B (NKB) y dinorfina (Dy) y son esenciales para la generación y secreción de pulsos de GnRH. Los pulsos hipotalámicos de GnRH de baja frecuencia conducen a una liberación de FSH y LH de la hipófisis anterior. Uno de los folículos ováricos seleccionados se vuelve dominante y secreta niveles cada vez más altos de estradiol. Este aumento rápido y sostenido de los valores de estradiol da la señal necesaria para activar el Kiss RP3V/POAneuronas Esta activación desencadena la pulsatilidad y liberación de GnRH, necesaria para el aumento de LH/FSH. Se inicia el pico de LH, lo que provoca la luteinización folicular y un aumento inicial de progesterona. La progesterona mantiene el pico de LH y es necesaria para la ruptura folicular y la ovulación adecuada. Después de la ovulación, los niveles de estradiol disminuyen abruptamente. Esto “apaga” las neuronas Kiss RP3V/POA , poniendo fin al aumento de LH/FSH.o párrafo

Figura 2 . Las neuronas kisspeptinérgicas del “área preóptica” y el “núcleo arqueado” liberan kisspeptina para estimular las neuronas GnRH para que liberen GnRH. En condiciones nutricionales adecuadas, la presencia de señales metabólicas como la insulina y la leptina activará las neuronas anorexigénicas, como las neuronas POMC que liberan α-MSH, provocando saciedad. Por otro lado, la insulina y la leptina inhibirán las neuronas orexigénicas, que liberan NPY y AgRP, provocando el hambre. Las señales metabólicas adecuadas estimularán la liberación de kisspeptina y promoverán la ovulación. Por el contrario, los signos de inanición y/o estrés inhibirán la liberación de kisspeptina, afectando la ovulación y el proceso reproductivo.
Para consultar la bibliografia dirigirse al artículo orgiginal https://doi.org/10.3389/fgwh.2022.866104








