Las neuronas kisspeptinérgicas ubicadas en el núcleo arqueado (Kiss ARC ) están reguladas principalmente por aportes metabólicos como la insulina, la leptina y la grelina ( 31 ). Las neuronas kisspeptinérgicas ubicadas en el núcleo periventricular anteroventral en el área preóptica (Kiss RP3V/POA ) son reguladas principalmente por señales reproductivas como estradiol, testosterona y progesterona ( 34 ). La expresión kisspeptina arqueada es similar en ambos sexos, mientras que la expresión kisspeptinérgica en el área preóptica es mayor en las mujeres ( 35 ). Cuando la concentración de estradiol es elevada, la expresión del ARNm de kisspeptina aumenta en las neuronas Kiss RP3V y disminuye en el núcleo ARC ( 34 ).). Por otro lado, la deleción selectiva de las neuronas receptoras de progesterona clásicas en las neuronas kisspeptinérgicas previene el pico de LH. Esto sugiere que los estrógenos y las progesteronas actúan sinérgicamente en las neuronas kisspeptinérgicas para modular la liberación de gonadotropinas ( 36 ). La relación entre la testosterona y los núcleos kisspeptinérgicos no está bien establecida. En mamíferos, se ha demostrado que los altos niveles de testosterona durante el desarrollo prenatal disminuyen el tamaño del área del núcleo kisspeptinérgico preóptico ( 34 ).
Sistema kisspeptinérgico como marcapasos del ciclo menstrual
La GnRH se libera en un patrón pulsátil a lo largo de todo el ciclo menstrual, pero la frecuencia y la amplitud de sus pulsos difieren según la fase del ciclo. Durante el período periovulatorio, hay un aumento en la frecuencia y amplitud de los pulsos de GnRH. Las neuronas kisspeptinérgicas inducen dichos cambios en el patrón de liberación de GnRH ( 33 ). El aumento de GnRH se genera por la activación del Kiss RP3V/POA . Estas neuronas responden a los niveles crecientes de estradiol producidos por el folículo dominante que ocurren alrededor del período periovulatorio ( 37 ). La concentración de estradiol que producen los folículos reclutados durante la fase folicular temprana aumenta el patrón de secreción de kisspeptina por Kiss ARC.. Más tarde, el folículo dominante produce niveles más altos de estradiol y aumenta la liberación de kisspeptina por Kiss RP3V/POA ( 38 ). Tal retroalimentación positiva del estradiol sobre la liberación de kisspeptina, por lo tanto, aumenta la amplitud y frecuencia de la producción y secreción de GnRH. Esto provoca el aumento de LH. Después de la ovulación, durante la fase lútea, el estradiol y la progesterona modulan la pulsatilidad de la GnRH al actuar sobre Kiss ARC ( 39 ).
El estrés y el sistema kisspeptinérgico
En condiciones de estrés, el aumento de cortisol tiene un efecto inhibitorio indirecto sobre las neuronas Kiss ARC ( 40 ). Este efecto está mediado por las neuronas del transcrito regulado por cocaína y anfetaminas y pro-opiomelanocortina (POMC/CART), ubicadas en el núcleo arqueado. Estas neuronas, dependiendo de los estímulos que reciban, secretan α-MSH. Alpha-MSH estimula el Kiss ARC , o β-endorfinas, que inhiben el Kiss ARC . Bajo condiciones de estrés, estas neuronas detectan CRH y cortisol. La CRH y el cortisol estimulan la producción de β-endorfinas sobre la producción de α-MSH ( 16 , 41 ). Las beta-endorfinas ejercen un efecto inhibitorio sobre Kiss ARCneuronas Además, el déficit de α-MSH se percibe como un estímulo orexigénico ( 42 ). Otro mecanismo por el cual el estrés afecta el sistema kisspeptinérgico es a través del aumento de la expresión y la actividad de la hormona inhibidora de la gonadotropina / péptidos relacionados con la RFamida (GnIH/RFRP-3) ( 37 , 43 ). GnIH/RFRP-3 es una hormona peptídica que actúa en el hipotálamo y la glándula pituitaria. GnIH/RFRP-3 suprime la síntesis y liberación de GnRH y gonadotropinas ( 44 ). CRH, cortisol y GnIH inhiben la actividad de las neuronas Kiss ARC , las neuronas Kiss RP3V/POA y las neuronas GnRH ( 45 ).
La CRH es secretada por neuronas en la porción anterior del núcleo paraventricular del hipotálamo. En condiciones de estrés, se activan neuronas productoras de CRH adicionales. Esta activación es mayor en mujeres que en hombres ( 46 ). Este nivel de expresión de CRH en mujeres se ha asociado recientemente con mayores niveles de ansiedad ( 47 ). Los datos de modelos animales no humanos también revelan amplias diferencias sexuales en las funciones de la CRH, que van desde su regulación presináptica hasta su eficacia postsináptica ( 48 ). Por ejemplo, las mujeres tienen una mayor renovación del receptor de CRH, posterior a la activación, que los hombres. También se ha demostrado que en el locus coeruleus, que está implicado en la regulación y excitación del estrés, las hembras tienen un mayor número de neuronas y proyecciones dendríticas (48 – 50 ). Estas diferencias hacen que las hembras sean más vulnerables a las condiciones de estrés ( 51 ). La CRH es reconocida como un modulador clave de las respuestas conductuales al estrés. Por lo tanto, las diferencias sexuales en el procesamiento de CRH pueden explicar en parte las diferencias sexuales en las respuestas al estrés ( 48 ).
Hormonas relacionadas con el estrés, el cortisol y el apetito
Los glucocorticoides liberados durante condiciones de estrés actúan sobre el hipotálamo, aumentando la sensación de hambre. Esto conduce a un aumento del apetito y la ingesta de alimentos, especialmente la ingesta de alimentos ricos en grasas saturadas y carbohidratos ( 52 ). Cuando los niveles de glucocorticoides permanecen altos con el tiempo, estos cambios persistentes en la alimentación pueden provocar un aumento de peso ( 53 , 54 ). Este mecanismo no está completamente dilucidado. Sin embargo, se ha sugerido que durante el estrés, se inhibe la expresión de POMC (un estímulo anorexigénico) y aumenta la expresión de NPY y AgRP (estímulos orexigénicos) ( 55 , 56 ). Las personas bajo condiciones de estrés crónico también tienen niveles más altos de leptina, insulina, glucosa y grelina ( 57).
El sexo es un factor importante que determina la concentración de leptina en plasma. Las mujeres tienen concentraciones de leptina marcadamente más altas que los hombres ( 58 ). Los niveles elevados de glucocorticoides, que se encuentran en condiciones de estrés, afectan la función y la sensibilidad de la leptina y la insulina. Esto contribuye al desarrollo de un estado resistente a la leptina-insulina ( 59 ). Además, en situaciones de estrés crónico, la liberación de LH y FSH se inhibe tanto en mujeres con sobrepeso como con peso normal. Esto contribuye a la inhibición de la ovulación ( 60 , 61 ). Un desequilibrio en la leptina y la insulina también influirá en el sistema kisspeptinérgico, lo que afectará la función ovulatoria ( Figura 2 ).
Amenorrea hipotalámica funcional
La pérdida y el aumento de peso, el ejercicio físico excesivo y el estrés crónico inducen un estado anovulatorio que se denomina “amenorrea hipotalámica funcional” (AHF). Esta condición es una de las principales causas de la amenorrea secundaria. Ocurre cuando la pulsatilidad de GnRH se ve afectada por una disminución de la actividad de las neuronas Kiss ARC . Esto disminuye la liberación de FSH y LH, generando un estado de anovulación e hipoestrogenismo ( 16 , 61 ). Los mecanismos que subyacen a la fisiopatología de la AHF no se conocen por completo. Sin embargo, se cree que la kisspeptina, el NPY, la grelina, la leptina y la hormona liberadora de corticotropina (CRH) desempeñan un papel importante en la regulación fisiológica de la secreción pulsátil de GnRH y, por lo tanto, es probable que participen en la fisiopatología de la FHA.62 ). Como se mencionó anteriormente, la kisspeptina puede estimular directamente la secreción de GnRH del núcleo arqueado del hipotálamo. La importancia de la supresión del sistema kisspeptinérgico en FHA se demuestra aún más por el hecho de que la administración aguda de kisspeptina a mujeres con FHA estimula potentemente la liberación de gonadotropina y finalmente restaura la ovulación ( 63 ).
Estrés y estilo de vida durante la pandemia de Covid-19
La pandemia del SARS-CoV-2 ha afectado a millones de personas en todo el mundo. Muchos países han adoptado confinamientos o cuarentenas como estrategias para ayudar a minimizar la propagación de la enfermedad y el colapso de los sistemas de salud ( 64 ). La pandemia de COVID-19 y sus bloqueos han causado angustia psicológica, con poblaciones que viven en condiciones de estrés crónico ( 7 - 13 ). Es importante señalar que el estrés crónico es una sensación de estrés prolongada y constante que puede afectar negativamente a nuestra salud si no se trata y que ese estado de sufrimiento emocional asociado a factores estresantes y exigencias difíciles de afrontar en la vida diaria conducen a un trastorno psicológico. angustia.
En los EE. UU., más de la mitad de los estudiantes universitarios reportaron síntomas de ansiedad de moderados a severos durante la pandemia ( 14 ). Los síntomas de ansiedad severa se asociaron con un aumento del hambre, comer en exceso por motivos emocionales y una disminución del disfrute de la comida ( 14 ). Además, las personas obesas han informado un deseo excesivo de comer durante la pandemia ( 65 ). Los confinamientos han provocado tantos cambios en los hábitos nutricionales, patrones de sueño y rutinas de actividad física que en Estados Unidos la gente se refiere a la “Cuarentena 15”. Esta frase se refiere a los 6,8 kg (15 libras) de peso que muchos estadounidenses han ganado durante el confinamiento ( 66). Las personas que informaron cambios en sus conductas alimentarias durante la pandemia también informaron aumentos simultáneos en la depresión ( 67 ). El estrés se asocia con un aumento en la ingesta de alimentos ricos en calorías ( 68 ). Esta asociación es particularmente fuerte en aquellos que comen en exceso emocionalmente y más débil o ausente en aquellos que tienen una mayor flexibilidad cognitiva. Promover la flexibilidad cognitiva y ayudar a prevenir la sobrealimentación emocional podría ayudar a disminuir la ingesta de alimentos ricos en calorías durante condiciones estresantes, como la pandemia de COVID-19 ( 68 ). Las mujeres son más vulnerables que los hombres a desarrollar ansiedad ( 69 – 73). Se diagnostican con el doble de frecuencia que los hombres y esta prevalencia aumenta con la edad y con la disminución gradual de la secreción de estradiol en la menopausia ( 74 , 75 ). Por lo tanto, las herramientas para ayudar a prevenir la ansiedad y los comportamientos alimentarios patológicos son especialmente útiles para las mujeres.
El confinamiento y el ciclo menstrual
Hay un creciente, aunque incipiente, cuerpo de evidencia que evalúa el impacto de la pandemia de COVID-19 y su impacto en la salud reproductiva de las mujeres. Si bien un estudio transversal de 125 mujeres no encontró que la pandemia alterara las características del ciclo menstrual, varios otros estudios a mayor escala han relacionado la menstruación alterada con el estrés asociado con la pandemia de COVID-19. El más pequeño de estos estudios incluyó a 263 participantes con una edad promedio de 26,3 ± 6,9 (18–45) ( 76). Los autores encontraron que la duración y la pesadez de la menstruación disminuyeron de manera estadísticamente significativa durante la pandemia de COVID-19. Sin embargo, la importancia clínica de tales cambios no está clara. El período de tiempo solo disminuyó de 6,3 a 5,9 días y las toallas sanitarias por día cambiaron de 3,7 a 3,2. Un estudio transversal más grande de 952 trabajadoras de la salud en Turquía encontró que la ansiedad, el estrés percibido y los síntomas depresivos inducidos por la pandemia de COVID-19 estaban asociados con una mayor irregularidad del ciclo menstrual ( 77). Se incluyeron en el estudio mujeres con ciclos menstruales regulares durante más de 1 año antes del comienzo de la pandemia. Durante la pandemia de COVID-19, el 71 % de las participantes tenía ciclos menstruales regulares y el 23 % tenía ciclos menstruales irregulares. Este fue un cambio significativo dado que todas las mujeres reclutadas tenían ciclos menstruales regulares durante al menos 1 año. Los puntajes de la escala de estrés de Covid (CSS) fueron significativamente más altos en mujeres con ciclos irregulares que en mujeres con ciclos regulares. Los puntajes de depresión, ansiedad y estrés también fueron significativamente más altos en mujeres con ciclos irregulares. Este estudio estuvo limitado por la naturaleza de autoselección de los encuestados y por su dependencia de las mujeres: recuerdo de las características del ciclo. Sin embargo, como señalan los autores, más del 75 % de las encuestadas utilizaron una aplicación de seguimiento del período en un dispositivo inteligente que mejora la precisión de los datos autoinformados por las mujeres. Un estudio observacional adicional de más de 1000 mujeres corroboró tales hallazgos (78 ). Este estudio utilizó una encuesta de texto y redes sociales para evaluar los efectos de la pandemia de COVID-19 en las mujeres. Todos los participantes del estudio informaron signos típicos de estrés crónico, como un aumento significativo del mal humor, falta de apetito, atracones, falta de concentración, ansiedad, falta de sueño, soledad y consumo excesivo de alcohol. Las mujeres también informaron un aumento medio de 2 kg en el peso corporal autoinformado. El 46 % de las participantes informó un cambio en su ciclo menstrual desde el comienzo de la pandemia y el 53 % describió un empeoramiento de los síntomas premenstruales. De hecho, un tercio de las participantes reportaron nueva dismenorrea durante la pandemia. Curiosamente, aunque la mediana de la duración del ciclo y los días de sangrado no cambiaron, la variabilidad total del ciclo aumentó.
El estudio más grande de más de 18,000 usuarios de aplicaciones móviles encontró de manera similar que casi la mitad de los participantes reportaron estrés durante la pandemia de COVID-19 ( 79). Curiosamente, mientras que varias participantes registraron más ciclos anovulatorios (7,7 %) o ciclos de duración anormal (19,5 %) durante la pandemia, varias mujeres en realidad registraron menos ciclos anovulatorios (9,6 %) o de duración anormal (19,6 %). Los autores sugieren que esto puede reflejar que la pandemia de COVID-19 probablemente afectó de manera diferente a las mujeres con diferentes características sociodemográficas. Por ejemplo, los usuarios de aplicaciones en el estudio eran típicamente de países de altos ingresos (EE. UU. y Gran Bretaña) y tenían altos niveles de educación. Por lo tanto, es posible que varias de estas mujeres hayan comenzado a trabajar desde casa, en lugar de desplazarse. Los estudios han demostrado que las mujeres que comenzaron a trabajar desde casa, en lugar de viajar al trabajo, pueden haber tenido una mayor oportunidad de hacer ejercicio o comer de manera saludable, dado el tiempo de viaje reducido ( 80). En general, estos estudios sugieren que existe una asociación entre la ansiedad inducida por la pandemia de COVID-19 y una mayor prevalencia de irregularidades en el ciclo menstrual en las mujeres. Sin embargo, también destacan que las medidas de la pandemia de COVID-19 no afectaron a todas las mujeres por igual.
Direcciones y perspectivas futuras
La evidencia que evalúa el impacto de la pandemia de COVID-19 en la salud reproductiva de las mujeres aún es incipiente y las consecuencias para la salud reproductiva de las mujeres apenas están surgiendo. Los efectos a mediano y largo plazo de la pandemia aún están por verse. Incluso cuando el estrés relacionado con el encierro retrocede, el estrés crónico como resultado de otros factores (p. ej., estresores financieros) relacionados con la pandemia puede permanecer. Los estudios evaluados en esta mini revisión se realizaron en gran medida al comienzo de la pandemia de COVID-19. Será importante considerar cómo se desarrollan y cambian los niveles de estrés en etapas posteriores de la pandemia y durante la recuperación pospandémica, así como también cómo dichos niveles de estrés pueden influir en los ciclos menstruales, la salud reproductiva y el bienestar de las mujeres.
Los estudios también estuvieron limitados en varias otras formas. En primer lugar, todos los estudios se basan en datos personales autoinformados. Tal autoinforme puede tener inexactitudes. En particular, los marcadores menstruales previos a la pandemia a menudo se recolectaron retrospectivamente y, por lo tanto, estaban sujetos a sesgos de recuerdo. Esto también impidió controles rigurosos para cualquier cambio en los niveles socioeconómicos y educativos de las mujeres antes y durante la pandemia. Además, varios estudios no consideraron el efecto de la exposición o infección por SARS-CoV-2. Esto podría presentar un factor fisiológico de confusión. Es probable que esto sea particularmente importante para los estudios que se centraron en trabajadoras de la salud ( 77). Además, muchas mujeres en algunos estudios pertenecían a un grupo socioeconómico alto. Esto limita la aplicabilidad general de dicho trabajo. Por ejemplo, un estudio encontró que las mujeres con altos niveles de educación (p. ej., un doctorado) tenían niveles más altos de estrés percibido (48,9 %) en comparación con las mujeres con un título de escuela secundaria o menos (40,3 %) ( 79 ).
Sin embargo, la limitación más significativa de estos estudios fue la falta de datos de laboratorio clínico para determinar medidas objetivas de, por ejemplo, las hormonas del estrés y su impacto en la ovulación. Por ejemplo, el estrés percibido puede diferir de niveles fisiológicamente altos de estrés. Sería interesante aclarar si las mujeres que se sienten más estresadas muestran niveles más altos de hormonas del estrés. Además, se sabe que en el estrés crónico, la respuesta al estrés agudo en realidad puede atenuarse ( 81 ). ¿Podría esto resultar en impactos contrarios a la intuición en los ciclos ovulatorios de las mujeres?
Solo un estudio utilizó un biomarcador adicional (temperatura corporal basal) en un intento de registrar los ciclos anovulatorios directamente ( 79 ). Otros artículos se centraron en la duración de la menstruación y la duración del ciclo menstrual. La duración total del ciclo menstrual podría no cambiar, pero la fase lútea y/o folicular, específicamente, podría verse afectada. Como se discutió en la introducción, la disfunción ovulatoria puede ocurrir incluso cuando la menstruación se mantiene regular. Se necesitan más estudios que rastreen la función ovulatoria directamente, a través de mediciones de progesterona, registros de fluidos cervicales o temperatura corporal basal. Estos estudios podrían ofrecer una mayor claridad y comprensión de la salud de las mujeres en momentos de mucho estrés.
Una fortaleza de estos estudios fue que la mayoría de los artículos excluyeron a las mujeres que usaban anticonceptivos hormonales ( 76 , 77 , 79 ). Esto habría facilitado la observación de las respuestas fisiológicas al estrés en el ciclo menstrual. Sería interesante observar cómo la anticoncepción hormonal podría afectar el estrés percibido y la respuesta fisiológica.
Otras áreas para futuras investigaciones podrían involucrar si los momentos de estrés crónico afectan a todas las mujeres por igual. Por ejemplo, el trabajo de Sadler sugiere que las mujeres que emocionalmente comen en exceso pueden responder de manera diferente al estrés ( 68 ). Sería interesante investigar más a fondo este vínculo y dilucidar si sus orígenes son genéticos, sociales o ambos. Tal trabajo podría permitir identificar y ayudar antes a las mujeres que son particularmente vulnerables al estrés. Finalmente, el trabajo futuro podría analizar cómo manejar mejor la disfunción ovulatoria asociada con el estrés crónico. Por ejemplo, ¿cómo podrían las terapias enfocarse en la percepción y el manejo del estrés (p. ej., terapia cognitiva conductual) o marcadores fisiológicos de disfunción ovulatoria (p. ej., hipoestrogenismo en el caso de AHF)?
Conclusión
Durante este tiempo, varias mujeres han presentado cambios en sus ciclos menstruales. Muchas mujeres han informado de un empeoramiento de los síntomas premenstruales. Esto destaca el vínculo entre el estado mental y el eje reproductivo. Monitorear sus ciclos más de cerca puede permitirles a las mujeres identificar alteraciones en su equilibrio hormonal que podrían confirmar o incluso indicar sus niveles de estrés. Esta mini-revisión ha presentado evidencia de que la pandemia de COVID-19 ha afectado negativamente la salud reproductiva de las mujeres a través de la posible disfunción ovulatoria. El trabajo futuro debería centrarse en el uso de biomarcadores para evaluar mejor la naturaleza de dicha disfunción. Discernir qué mujeres corren más riesgo y se benefician más de las terapias dirigidas (p. ej., terapia cognitiva conductual) puede ser de gran ayuda en el futuro. Incluso cuando la pandemia retrocede, es importante recordar que las mujeres experimentan períodos de estrés agudo y crónico en todo el mundo debido a otros factores. Estos pueden incluir la guerra, el hambre y el desplazamiento. Esperamos que los hallazgos durante la pandemia de COVID-19 nos permitan brindar una mejor atención médica a las mujeres en el futuro.